El origen de la actual zona de los Santos Mártires está en la epidemia de peste que afectó a Talavera de la Reina en 1599, cuando debido a la gran cantidad de víctimas producida por esta pandemia se habilitó para que sirviera de cementerio un terreno más allá de la Puerta de Zamora y pasado el arroyo Berrenchín.Una vez convertidos estos terrenos en un camposanto, el ayuntamiento decidió construir una ermita para santificar el lugar y decidió ponerla bajo la advocación de aquellos tres santos. La ermita es bendecida en 1603, manteniéndose hasta mediados del siglo XVIII. Una vez desaparecido su culto, imágenes y reliquias pasan a la Colegial.
Los terrenos quedaron en desuso hasta que, ya en el siglo XIX, se volvió a utilizar como cementerio parroquial de Santiago El Nuevo. Durante el siglo XX se comenzó a urbanizar esta parte de la ciudad, conocida como barrio de la Enramada. El arroyo Berrenchín se canalizó, quedando una calle a espaldas del matadero de la ciudad, que recibió el nombre de los Santos Mártires, registrándose este nombre en el año 1927. En el año 1976 se creó la iglesia parroquial de los mencionados santos, y la plaza en la que se encuentra la iglesia pasó a denominarse de los Santos Mártires, nombre oficialmente recogido en acuerdo de 1995. En la actualidad, en esta calle se ubica la sede de la UNED.