Esta iglesia hospital fue fundada el 25 de abril de 1226 por don Alfonso Téllez de Meneses, el cual lo entregó a la Orden de los Caballeros de Santiago, siendo el sexto de los diez hospitales que, con el objetivo de redimir a los cautivos talaveranos, fundó. Se atendía más pobres, a caballeros y a peregrinos que hacían el Camino de Santiago o iban a Guadalupe. Los bienes del hospital fueron destinados cada vez menos a la redención de cautivos y cada vez más a las necesidades del templo y a los clérigos que le servían, por lo que fue entrando en decadencia acrecentada por el alejamiento del frente de guerra contra los musulmanes. En 1510 ya no tenía culto y en 1631 se anexionó a la parroquia de San Clemente, quedando el edificio abandonado. Con la invasión francesa sufrió muchos daños y, posteriormente, fue convertido en fábrica de jabón y almacén de maderas. En 1978 fue declarado monumento nacional y hace algunos años fue restaurada. Es de destacar su bello ábside mudéjar. Se sabe que había otra iglesia de Santiago más antigua situada entre la Colegial y San Clemente ya desaparecida y que en ocasiones confunden con esta.
